A rosszindulatú daganatos megbetegedések gyógyítása napjainkban az orvostudomány egyik fontos megoldandó feladata. Kezelésére az egyik leghatékonyabb eljárás a kemoterápia lehetne. A gyógyszerekkel szemben azonban a rákos sejtek gyakran képesek rezisztenciát kifejleszteni, ami miatt azok nem tudják kifejteni a hatásukat. Ilyen védekező mechanizmus a P-glikoprotein fehérje (Pgp) nagymértékű expresszálása. Ez a fehérje az egészséges szervezetben az élettanilag fontos védővonalak mentén fejeződik ki (pl. vér-agy gát), és megvédi a szervezetet az idegen molekuláktól. A rezisztens rákos sejtek túlexpresszálhatják ezt a fehérjét, amely így képes a kemoterápiás gyógyszereket kipumpálni, és a sejt túlélését biztosítani. A Pgp széles szubsztrátspecificitása miatt az ilyen sejtek ellenállnak a legtöbb ma használatos gyógyszernek, így ezeket multidrog-rezisztens (MDR) rákos sejteknek nevezzük. Megoldást nyújthatnak a problémára olyan vegyületek, amelyek specifikusan a magas Pgp-szinttel rendelkező sejteket képesek elpusztítani.

Az NCI Developmental Therapeutics Program (DTP) adatbázisában található citotoxicitási adatok kiértékelésével, a toxikusság és a Pgp mennyisége között fennálló korreláció felvételével olyan vegyületeket azonosítottam, melyek toxicitása a Pgp expresszió mértékével arányos. Az ún. MDR-szelektív vegyületek annál hatékonyabbak, minél nagyobb az adott sejt Pgp expressziója. A szűrésen átment molekulákat szerkezetük alapján csoportosítottam, aminek eredményeként különböző kemotípusokat határoztam meg.

Az in silico keresésből eredményül kapott vegyületeket különböző sejtvonalakon teszteltem, majd a tesztek eredményének ismeretében kiválasztottam a legnagyobb szelektivitással rendelkező molekulát további in vitro tesztelésre: HCT-15 humán vastagbélrák sejtvonalat kezeltem több hónapig a kiválasztott szerrel. Célom az volt, hogy csökkenjen a rezisztens sejtvonalban a Pgp-expresszió, így az eredetileg rezisztens sejtek elpusztíthatóvá váljanak hagyományos kemoterápiás gyógyszerrel. A kísérlet sikeresnek bizonyult, a sejtek Pgp expressziója jelentősen lecsökkent, és a kezelés befejeztével sem tért vissza a kezdeti szintre. Eredményeimet a Pgp funkcióját mérő Calcein-efflux esszével, sejtfelszíni epitóphoz kötődő antitestes jelöléssel, citotoxicitási esszékkel, RNS-méréssel (qPCR), és fehérje méréssel (Western blottal) igazoltam.